从抗原到佐剂:疫苗百年里的中国声音

【概要描述】来自中国的答卷:新型佐剂正在给疫苗行业带来革命。

 

从抗原到佐剂:疫苗百年里的中国声音

 

2011年,刚刚从CDC(国家疾控中心)辞掉所有科教工作的刘勇博士,给所有的疫苗科研圈朋友们发了一封Email。此前在中国和美国疫苗科研领域深耕11年的他,决心进入工业界,为中国乃至全球疫苗行业,带来一些新的东西。

 

彼时,全球疫苗领域经过一段时间的合纵连横,基本形成被四大厂商(默沙东、辉瑞、GSK和赛诺菲巴斯德)所垄断的局面。

 

而中国,虽然靠着建国以来六大生物制品研究所的栉风沐雨,解决了麻疹、水痘、天花等传染病的疫苗预防。但对于疫苗领域,中国很难说有什么产业转化,也谈不上推动全球疫苗领域的发展。

 

海外的疫苗技术已经开发到第三代核酸疫苗了,中国的第一支基因工程疫苗还是靠着默沙东的馈赠才得以落地。那时候,往返于中美疾控的科学家们,大多都会为这种科研力量的差距而痛心疾首。 

 

刘勇便是在这样一个时代背景下,从学界走向工业界,创立了瑞科生物。其中,他长期聚焦的一大重点,是疫苗的新型佐剂。

 

但彼时无论是疫苗还是医药,产业的东风还在酝酿之中,并没有太多资本的关注和政策的推动。

 

但中国的这批科学家们,都愿意坐十年冷板凳,而中国的各行各业,也都会迎来自己的上升周期。

 

 

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佐剂是什么,有什么用?

 

1856年8月,英国作家狄更斯和妻儿在风景优美的法国海滨小镇Boulogne悠闲度假。

 

一场忽如其来的奇怪疾病,让他受到了惊吓:一位同在此地度假的朋友,两个年幼的孩子和39岁的妻子染病,一周内相继去世了。他们突然发烧、咽痛、声音嘶哑,喉部出现灰白色的膜,迅速窒息而亡。

 

狄更斯得知,一种致命的呼吸道传染病正在这个度假胜地爆发。他迅速将自己的孩子送回了英国。不过,这种疾病很快蔓延开来,在英国、美国等地大爆发,患病者死亡率超过60%。

 

这种传染病后来被命名为“白喉”。在很长时间里,人类对这种古老的传染病都束手无策。1613年在西班牙的爆发,在史书上留下了“窒息之年”的记录;1878年的一次流行中,英国维多利亚女王的女儿也因此去世。

 

狄更斯匆忙送走孩子的70年之后,1926年的一天,伦敦市中心的一家实验室里,免疫学部门负责人Alexander Glenny,正向一支试管中加入明矾。

 

试管中的液体是白喉类毒素,他希望用明矾来提纯。

 

彼时,科学的发展已将人类从这种可怕传染病中拯救出大半。科学家从感染者血清中提取、制作了白喉毒素和抗毒素,制成原始的疫苗。“一战”期间,这种原始的疫苗将白喉病死率降到了10-15%。

 

不过,这种原始疫苗仍有毒性,接种者有可能因此感染白喉。在其基础上,科学家研制了白喉类毒素作为改进版疫苗,它去除了毒性,但仍保留一定免疫原性。

 

不过,这种改进版疫苗的问题是:产生的抗体反应水平、维持时间都低于预期。因此,当时的科学家致力于研究:如何将白喉类毒素做成效果更好的疫苗。伦敦的免疫学家Alexander Glenny正是其中之一。

 

那天,他将经明矾处理过的类毒素注射给小鼠。随后发现,这些小鼠对白喉的免疫力有了突破性的提升。

 

一再试验后,他和同行们确认:是明矾提高了这种疫苗的免疫原性。其他种类的铝盐,如氢氧化铝、磷酸铝等,也有同样的作用。

 

这类被加入疫苗中、协助抗原提高免疫原性的物质,被称为佐剂(adjuvants)。

 

加入铝盐佐剂的白喉类毒素很快制成了免疫效力很高的白喉疫苗,让这种疾病不再对人类构成致命威胁。后来,Alexander Glenny因在免疫研究领域的贡献被选为英国皇家学会会员。近百年来,大量疫苗的研发、生产,都在使用着他的发现:加入铝盐作为佐剂。

 

其中,对蛋白疫苗、灭活疫苗等品种,佐剂提升免疫原性的作用尤为显著。

 

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目前只有5种新型佐剂,已应用于FDA批准的疫苗

 

尽管历史悠久,明矾等铝盐并不是完美的佐剂。

 

近年,疫苗研发一再遇到瓶颈。作为疫苗中抗原的“得力助手”,传统佐剂无能为力。

 

瓶颈之一是可预防的疾病种类。传统疫苗发挥作用,主要原理是诱发淋巴细胞中的B细胞产生抗体。不过,还有许多疾病,仅仅依靠抗体来“打击”是不够的,例如结核、疟疾、HPV、HBV,以及带状疱疹。

 

要更好地“对付”这些疾病,必须激发 T 细胞免疫,但使用传统技术并不能实现。

 

另一个瓶颈在于:长期以来,由于佐剂领域没有重大突破,研发的主要着力点在于改进和优化抗原。而在疫苗领域的常见赛道,全球无数家企业都聚焦于此,不少疫苗的抗原优化,都几乎到了再无可提升空间的地步。

 

近年来,全球不少企业都在研发新的佐剂。

 

2016年,GSK的带状疱疹疫苗欣安立适三期数据正式出炉,世界各国疫苗圈的科研工作者都炸开了锅。与传统带状疱疹疫苗相比,它的保护率大大提升:对50-59岁人群保护率达到97.2%,甚至对80岁以上人群也还能达到89%。而且,它还激发了T细胞免疫。

 

它能有这样好的保护效力,很大程度正是因为加入了新型佐剂:AS01B。这个化合物来自于GSK刚收购的一家佐剂公司。

 

欣安立适的成功,让“卷”在优化抗原道路上的疫苗研发者们意识到,他们有了新的选择:在佐剂上下功夫。

 

尤其对重组蛋白疫苗而言,在免疫原上下功夫,已经很难能让疫苗保护效率有5~10倍的提升,唯一带来新可能的是:佐剂。

 

刘勇将佐剂比作芯片:“佐剂对创新型疫苗的作用,很像是芯片对一台电脑或一部手机所起的作用,可以在很大程度上决定产品的性能。不同疫苗之间的区别,决定疫苗性能的首要因素,很多时候就在佐剂。”

 

“新型佐剂正在给疫苗行业带来革命。”他总结。

 

不过,直到如今,只有五种新型佐剂应用于获FDA批准的人用疫苗。这是因为,新型佐剂的开发,门槛相当高。

 

 

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新冠疫苗赛道,佐剂的“卡脖子”

 

全球疫苗企业在新冠疫苗赛道的争夺战上,新型佐剂一再显示出“翻云覆雨手”的重要作用。

 

一年多以前,全球瞩目以待的疫苗企业,除了后来众人皆知的辉瑞、Modena,其实还有一家:美国生物科技公司诺瓦瓦克斯(Novavax)。

 

诺瓦瓦克斯的重组蛋白新冠疫苗一度被寄予厚望。早在2021年1月,它在英国的三期临床试验就显示其有效性超过89%。

 

不过,在这款疫苗中,诺瓦瓦克斯使用的是一种较罕见的新型佐剂。由于佐剂产量问题,这家公司一再推迟这款疫苗申请上市的日期。直到2021年11月,它的这款疫苗才进入欧洲药品管理局(EMA)的上市审批流程。

 

诺瓦瓦克斯的经历告诉我们,佐剂对一款重组蛋白疫苗有多重要,而新型佐剂的产业化又可能面临多大的困难。

 

如今,全球大多数疫苗企业目前都不具备新型佐剂的商业化生产能力。在全球范围内,有这种能力的企业屈指可数,诺瓦瓦克斯已算其中翘楚。在它之外,还有GSK、诺华等少量几家。而能研发生产FDA所批准的五种新型佐剂的企业,更是极为罕见。

 

因此,与芯片类似,对许多疫苗企业来说,新型佐剂也是可能会遭遇“卡脖子”的关键领域。

 

在新冠疫苗争夺赛上,就曾有一家疫苗企业遭遇了这样的“断供”。

 

该疫苗企业在最初的设计中使用了某种新型佐剂,得到了非常好的一期试验效果。不过,由于意外遭遇断供,它不得不改变方案,改用另一种佐剂重新研发,前期投入打了水漂。

 

除了断供,不少疫苗企业还面临一个困境:新型佐剂的采购需要一大笔费用,不利于控制成本。在竞争极度激烈、各国大额采购降低价格的新冠疫苗领域,这带来的问题尤为显著。

 

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避免佐剂“卡脖子”,需要做到哪些?

 

新型佐剂的“卡脖子”、“断供”,以及诺瓦瓦克斯花了大量时间去解决的产业化难题,根源来自何方?

 

首先,新型佐剂的开发较为复杂,需要投入大量资源和较长时间,需要潜心布局多年。

 

“这是一个高度跨学科的领域,需要一大群优秀的科学家工程师去围绕着一个共同的目标,去协同、去配合,集中整合很多人的智慧和努力。”瑞科生物董事长刘勇分析。

 

诺瓦瓦克斯的产业化难题,原因之一,是其选用的新型佐剂需要一种颇为稀缺的原料,供应链出现了问题;另一个也是更常见的原因,则是佐剂的工艺放大难题。

 

工艺放大过程中,大规模生产时使用的设备可能与实验室小规模制备时完全不同,导致工艺参数产生较大变化。“但同时要求质量有保证,安全性、有效性都不能降低。所以对工艺开发团队提出了很高的要求,包括要有很多检测方法的开发,本身也很有难度。”刘勇介绍。

 

此外,要保证新型佐剂的产业化,品质的稳定性也需要格外注意。

 

“实现产业化以后,初期每一批的生产,要进行过程控制、成品控制,经常会涉及到上百项指标,也要有工艺验证。最终要真正实现产业化,多种因素全部达到良好、稳定的状态,商业化生产才是有保证、可持续的。”刘勇分析。

 

刘勇创立的瑞科生物,在新型佐剂领域已布局多年。现有五种新型佐剂已应用于获FDA批准的人用疫苗,瑞科生物都已开发出对标的产品。

 

同时,在佐剂生产的工艺放大、保持品质稳定等方面,刘勇和他的团队已经积累了丰富的经验。自主研发、能稳定大规模生产,这让这家公司未来的研发、生产都能真正避免“卡脖子”。

 

 

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来自中国的答卷

 

近日,瑞科生物获得了江苏省药监局颁发的新冠疫苗生产许可证。

 

该公司在江苏泰州的新冠疫苗及佐剂生产基地,已形成年产新冠疫苗1亿剂以上的产能,可快速扩产至年产3亿剂规模。

 

目前,瑞科生物已向全球多个国家提交针对新冠病毒的重组蛋白疫苗ReCOV的II/III期临床试验申请,即将加速开发。其中,在菲律宾的申请已获批准,将于近期完成首批受试者入组。

 

之前公布的临床试验数据初步显示,20μg ReCOV可诱导高滴度针对新冠病毒的中和抗体,“其水平至少与已发表的mRNA疫苗数据相当”。

 

“2剂ReCOV接种后14天,中和抗体滴度(GMT)达1643.2 IU/mL,且血清阳性率(SPR)和阳转率(SCR)均达100%。”该公司公布的数据显示。而目前国际广泛使用的两款 mRNA 新冠疫苗,注射两剂后14 天,中和抗体GMT 分别为 1404.16 IU/mL 和 928.75 IU/mL。

 

这款疫苗显示出的积极效果,很大程度来自佐剂——这款重组蛋白疫苗使用了瑞科自主开发的一款新型佐剂。

 

刘勇表示,基于临床试验表现出的积极数据,以及这款疫苗对Omicron和Delta等突变株良好的交叉中和作用,将加速全球范围内国际多中心II/III期临床开发。

 

与mRNA疫苗相比,瑞科生物的这款新冠疫苗工艺发展相对成熟,在安全性方面更被看好。

 

它还要一个重要优势:储存便利。这款新冠疫苗在室温下也能稳定储藏三个月。即使要长期保存,用传统的冷链即可,不需要特殊冷藏条件。

 

在设计多款重组蛋白疫苗时,刘勇和他的团队都考虑到了“地球上最偏僻最荒凉的角落”。“比如多数欠发达国家,生活条件有限,可能没有电,也不一定有能工作的冰箱。在那种地方,我们的疫苗也能够送过去,也能够去接种。”他说。

 

同时,面对购买力较高的发达国家市场,瑞科生物正在使用多种新型佐剂,开发性能更好的疫苗。

 

例如,该公司正在开发的HPV疫苗,使用新佐剂之后,可能只需要接种两针,就能带来与目前三针相同甚至更好的保护效果。“少打一针是一个巨大的临床优势,也是产品的一种迭代。”刘勇说。

 

刘勇还将目光投向了更多疾病。“比如肺结核,它是目前除了新冠之外最大的传染病,疾病负担很重,过去100年大家都想解决掉这种病,到现在其实也没有很好地解决。”

 

他分析:“从现在已经有的临床数据和研究进展看,我们认为未来的解决方案主要也是通过新佐剂这样的技术。而且,我们觉得离这样一个时间已经很近了。”

 

近两年,中国疫苗企业迎来了空前的资本青睐和市场需求,开始了一轮高速发展。那么,新佐剂技术,会让中国疫苗企业达到国际水平、进入行业第一梯队吗?